Pretomanida para o tratamento da tuberculose resistente a medicamentos / Pretomanid for the Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis

INTRODUÇÃO: A tuberculose (TB) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade relacionadas a um único agente infeccioso. Estima-se que um quarto da população mundial, o equivalente a cerca de 2 bilhões de pessoas, esteja infectada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis. No Brasil, é considerada como um grave problema de saúde pública, afetando anualmente cerca de 80 mil pessoas. No âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), estima-se que 770 novos casos de TB resistente a medicamentos de primeira linha foram diagnosticados em 2022. O tratamento para formas resistentes de TB mais longo é (18 a 20 meses), e requer medicamentos que são mais caros e que causam mais eventos adversos. Esquemas com pretomanida são recomendados como uma das opções terapêuticas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC), sendo capaz de reduzir o tempo de tratamento para 6 a 9 meses e reduzir expressivamente os custos do tratamento. Salienta-se, entretanto, que a pretomanida não possui fabricação nacional e não tem registro sanitário no Brasil. Assim, a sua aquisição será realizada por intermédio da Organização Panamericana de Saúde (OPAS), em conformidade com a lei Nº 14.313, de 21 de março de 2022 que sanciona a aquisição medicamento e produto recomendados pela Conitec e adquiridos por intermédio de organismos multilaterais internacionais, para uso em programas de saúde pública do Ministério da Saúde e suas entidades vinculadas, nos termos do § 5º do art. 8º da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999. PERGUNTA: Pretomanida é eficaz, segura e custo-efetiva como parte do regime de base otimizado, no tratamento de pacientes com tuberculose resistente a medicamentos, quando comparada ao regime de base otimizado sem pretomanida? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Das 57 referências identificadas nas bases Medline (via PubMed), Embase, The Cochrane Library e LILACS, um único Ensaio Clínico Randomizado (ECR), aberto, fase 2-3, multicêntrico, contribuiu para a síntese de evidências deste relatório, que demonstrou não-inferioridade do tratamento proposto com pretomanida [Bedaquilina, pretomanida e linezolida (BPaL) e bedaquilina, pretomanida, linezolida e moxifloxacino (BPaLM)] em comparação ao esquema padrão utilizado pelo SUS (sem pretomanida), para desfechos desfavoráveis combinados (morte, falha no tratamento, descontinuação do tratamento, perda de acompanhamento ou recorrência de TB) e de segurança. A qualidade da evidência foi classificada como moderada a alta, segundo o GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A partir das evidências clínicas, considerou-se a não inferioridade do esquema terapêutico contendo pretomanida para realizar uma análise de custo-minimização, utilizando uma árvore de decisão simples. Dessa forma, comparou-se o regime de base otimizado com pretomanida com o regime sem pretomanida, para o tratamento completo de pacientes com TB RR, TB MDR ou TB Pré-XDR. Foi adotada a perspectiva do SUS e considerou-se apenas custos como desfecho. Ao final, a análise estimou que essa substituição resultaria em uma economia anual por paciente de R$ 17.463,00 em média. Especificamente para TB RR e TB MDR (BPaLM) seria uma economia de R$ 19.328,40 e de R$ 15.597,60 para TB pré-XDR (BPaL). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando-se a perspectiva do SUS e uma demanda aferida, foi adotado um marketshare de 85% no primeiro ano (2023) que chegou a 100% a partir do quarto ano (2026) para avaliar a incorporação da pretomanida no SUS. No cenário principal, no qual se considerou a média de pacientes com TB resistente a medicamentos, verificou-se uma economia estimada de R$ 13.631.563,50 no primeiro ano (2023), chegando a R$ 90.687.911,54 no acumulado de cinco anos (2023 a 2027), com a incorporação da pretomanida no SUS. Essa economia variou de R$ 13,6 milhões a R$ 16 milhões no primeiro ano (2023) e de R$ 89,4 milhões a R$ 95,8 milhões no acumulado de cinco anos (2023 a 2027), a depender do parâmetro explorado (estimativa da população ou market-share máximo) nos cenários alternativos. No entanto, estes resultados podem mudar de acordo com a variação cambial do dólar. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: A pretomanida apresenta-se como opção recomendada pelo CDC e pela OMS como uma das opções terapêuticas para o tratamento de TB resistente a medicamentos, sendo capaz de reduzir o tempo de tratamento para 6 a 9 meses e desempenhar melhor custo-efetividade. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro tecnologias potenciais para compor os esquemas de tratamento de pacientes com tuberculose multi-resistentes a medicamentos. São eles: canamicina e sutezolida, inibidores da síntese proteica ribossomal; cicloserina, um inibidor da GABA transaminase; protionamida, um inibidor da síntese de peptídeos. Nenhum deles possui aprovação no FDA, EMA e Anvisa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O uso da pretomanida, como parte de um regime de base otimizado, possui eficácia e segurança não-inferiores ao regime de base otimizado sem pretomanida. Além disso, o regime com pretomanida demonstrou potencial economia para o SUS na avaliação econômica e na análise de impacto orçamentário. Além disso, a OMS recomenda seu uso em pacientes com TB resistente, quando já não é possível compor um esquema terapêutico adequado com os medicamentos anteriormente disponíveis, como ocorre no Brasil. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta a Chamada Pública de número 24/2023, entre 13 e 23/07/2023, objetivando a inscrição de participantes para a Perspectiva do Paciente referente ao tema. Uma pessoa se inscreveu. No entanto, indicou não ter disponibilidade para participar da reunião da Conitec, na data prevista para a discussão do item. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 121ª Reunião Ordinária, no dia 03 de agosto de 2023, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS da pretomanida para o tratamento de pacientes com tuberculose resistente a medicamentos. Para essa recomendação, o Comitê considerou que os regimes terapêuticos com pretomanida estiveram relacionados a: I) evidências de não-inferioridade em relação aos regimes sem pretomanida; II) menor tempo de tratamento; III) potencialmente menos eventos adversos; IV) possibilidade de tratamentos totalmente orais, sem a necessidade de uso de injetáveis; V) maior adesão ao tratamento, evitando o abandono por parte do paciente; VI) potencial economia para o SUS na adoção de regimes terapêuticos com pretomanida. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 14 contribuições, sendo sete técnico-científicas e sete sobre experiência ou opinião. Todas as técnico-científicas concordaram com a recomendação inicial da Conitec. Os assuntos mais citados foram: importância de se incorporar mais uma opção terapêutica para tuberculose resistente a medicamentos, sua eficácia em associação a outros medicamentos, o fato de pretomanida ser oral contribuir para a adesão ao tratamento, redução do tempo de tratamento com pretomanida e a incorporação de pretomanida como parte de um esquema terapêutico otimizado. Todos os respondentes do formulário de experiência ou opinião apresentaram-se favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Em geral, no que se às opiniões e à experiência com o pretomanida, os participantes mencionaram que o medicamento possibilita a diminuição do tempo de tratamento, que implica melhora da adesão e redução de custos ao SUS, bem como apresenta segurança e eficácia. Não mencionaram efeitos negativos ou dificuldades. Por fim, considerouse que as contribuições recebidas na Consulta Pública estiveram alinhadas com a recomendação preliminar da Conitec, não justificando mudança de entendimento sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 122ª Reunião Ordinária, no dia 13 de setembro de 2023, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação da pretomanida para o tratamento da tuberculose resistente a medicamentos. Tendo em vista as contribuições da Consulta Pública, que reforçaram os benefícios esperados com o medicamento, os membros do Comitê mantiveram seu entendimento de que o regime com pretomanida se mostrou não-inferior em relação aos regimes sem pretomanida, representando menor tempo de tratamento, menos eventos adversos, maior adesão e potencial economia para o SUS. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 846/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a pretomanida para o tratamento da tuberculose resistente a medicamentos, publicada no Diário Oficial da União nº 182, seção 1, página 270, em 22 de setembro de 2023

Delamanid para el tratamiento de pacientes con tuberculosis resistente / Delamanid for the treatment of patients with tuberculosis resistant

INTRODUCCIÓN: La incidencia de TB en Perú se estima en 123 por 100,000 habitantes para la TB farmacosensible (comparado a 132 por 100,000 habitantes global y 29 por 100,000 habitantes regional), y de 10 por 100,000 habitantes para la TB multi drogo resistente (TB-MDR) (comparado a 6.4 por 100 000 global y 1 por 100,000 habitantes regional). La relativa alta prevalencia de TB MDR en Perú (6% entre los nuevos casos y 21% en los casos que regresan a tratamiento) aumenta la carga en el sistema de salud. A. Cuadro clínico: El manejo y tratamiento de TB MDR es complejo, incluye un elevado costo, el uso de drogas anti-tuberculosas altamente toxicas con potenciales efectos adversos, mayor tiempo de tratamiento, com una carga incrementada de fallo al tratamiento y de mortalidad. El tratamiento requiere de un curso de fármacos de segunda línea por al menos 9 a 20 meses, con continuo acompañamiento y monitório de efectos adversos. B. Tecnología sanitária: El delamanid es un derivado nitro-dihidro-imidazooxazol, considerado como una nueva droga antituberculosa que inhibe la síntesis del ácido micólico y ha demostrado una actividad potente in vitro e in vivo contra las cepas drogo-resistentes del M. tuberculosis. También se cree que los nitroimidazoles parecen matar la bacteria tuberculosa debido a la liberación de óxido nítrico cuando la droga es metabolizada. Se han encontrado estúdios satisfactorios a los dos meses de tratamento con conversión de cultivos en pacientes con TB MDR. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura del delamanid para tuberculosis resistente. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de neumología e infectología y agencias de tecnologias sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se identificaron dos ECAs, tres GPC y 1 TS. No se encontraron evaluaciones económicas de la región. CONCLUSIONES: La evidencia comparativa de delamanid es escasa y se basa en dos ensayos clínico aleatorizados. Mientras que un ECA muestra una diferencia significativa con respecto a la conversión del cultivo (desenlace principal para tuberculosis) a los dos meses de esquemas para TB-MDR con delamamid comparado con el mismo esquema con placebo, el otro ECA no muestra diferencia en el tiempo médio para la conversión del cultivo de esputo entre estos grupos. Sin embargo, se demostró que delamanid es seguro no demostrando diferencias en eventos adversos comparado con placebo y sin muertes asociadas al tratamiento. Las GPC y ETS recabadas consideran a delamanid dentro de sus recomendaciones fundamentando esta decisión a partir de estudios no comparativos que demuestran eficacia y un alto perfil de seguridad.

Benznidazol en adultos con infección crónica por trypanosoma cruzy, con/sin patología demostrada / Benznidazole in adults with chronic infection by Trypanosoma cruzy, with / without proven pathology

CONTEXTO: La enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana es una parasitosis sistémica crónica, de transmisión vectorial y endémica. La infección por T. cruzi evoluciona en dos fases: aguda y crónica. El objetivo del tratamiento en la fase aguda es reducir la parasitemia. Durante la fase crónica, la infección es detectable por métodos serológicos y moleculares. El 30% de las fases crónicas evolucionan a patología demostrable. La eficacia de los tripanocidas para la fase crónica en relación a la patología cardíaca que se desarrolla es controversial, y constituye un punto de incertidumbre en la decisión clínica. El tratamiento tripanocida está constituido por dos drogas: Benznidazol y Nifurtimox. El tratamiento debe prolongarse por 60 días y los efectos adversos son frecuentes, sobre todo con la mayor edad de los pacientes. OBJETIVO: Evaluar eficacia y seguridad de benznidazol en el tratamiento de la miocardiopatía chagásica en pacientes con chagas crónico. METODOLOGÍA: Se formuló una pregunta P.I.C.O. con la siguiente población como foco: pacientes 19- 55 años con chagas crónico (serología positiva) con o sin patología cardíaca demostrada, dado que en la provincia de Mendoza, por su situación epidemiológica respecto a Chagas, se plantea por parte los equipos de salud la necesidad de incorporar el tratamiento médico ya que los pacientes además sufren estigmatización entre otras cosas, por la presencia de la enfermedad. Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones en idiomas inglés y español. Se priorizó en ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y Evaluaciones económicas, Guías de práctica clínica e Informes breves o completos de T.S. El Comité Provincial de Tecnologías Sanitarias (CoPTeS) en reunión plenaria convocó a infectólogos de los hospitales de Mendoza, a fin de presentar los hallazgos y conocer su perspectiva. EL CoPTeS ha considerado que en lo relativo a impacto en la Salud Pública, dado que el perfil epidemiológico de la enfermedad de Chagas a cambiado en Argentina y en Mendoza, con la transmisión congénita como la principal vía de incidencia, sobre la transfusional y la vectorial, la atención de pacientes serológicos positivos en el rango de 19- 50 años, permitiría disminuir la incidencia. CONCLUSIONES: EL CoPTeS sugiere la indicación e incorporación de Benznidazol en el tratamiento de los pacientes con Chagas crónico en la provincia de Mendoza bajo todos los criterios del presente informe: pacientes de 19-55 años de edad con Chagas crónico sin daño cardíaco específico determinado por prueba de laboratorio (ELISA ó IFI ) y que hayan recibido de su médico tratante adecuada información sobre los efectos y riesgos del tratamiento, mediante: establecimiento de un proceso de decisiones compartidas acerca del tratamiento y sus efectos (documentando en historia clínica), acuerden un seguimiento estricto del paciente durante el tratamiento (semanal), suscriban y reciban una Hoja de información al paciente y Formulario de Consentimiento Informado; pacientes mujeres en edad fértil no embarazadas, que se encuentren en fase crónica de la infección, conformar además un Registro Provincial de los pacientes en sistema adecuado a tal fin (electrónico), especificando respuesta al tratamiento y variables de seguridad y eficacia.(AU)